想象一下，有一種細胞可以在腦癌患者的腦中“穿梭”，捕捉癌細胞并且消滅它們，在完成“使命”后，悄悄消失，是不是很神奇呢?可謂是“事了拂衣去，深藏功與名”。這種頗具俠客精神的細胞的“真實身份”就是神經干細胞，它真的有這么厲害嗎?

讓膠質母細胞瘤小鼠腦內的腫瘤縮小到原來的2-5%，顯著延長了小鼠的生存時間

2月1日，北卡羅來納大學教堂山分校的Shawn Hingtgen教授將他們的研究成果作為封面文章發表在了《科學 轉化醫學》雜志上。他們利用細胞重編程技術，將人的皮膚細胞轉分化為誘導性神經干細胞(iNSCs)，利用它攜帶藥物，這種治療方法!

        Shawn Hingtgen教授

        包括腦瘤在內的一些癌癥，它們會產生化學信號，吸引干細胞靠近。我們知道，干細胞的再生功能能夠幫助修復受損細胞和組織，有科學家認為，干細胞可能會在信號的誘導下，將腫瘤識別成受損需要愈合的傷口，利用了這一點，使得干細胞分化出癌細胞，繼而擴散。于是就有研究人員受此啟發，想能不能讓干細胞作為“臥底”，深入普通藥物不能進入的“細枝末節”處，殺死癌細胞，阻止擴散呢?

        Hingtgen教授也想到了這一點，他在眾多候選中選擇了神經干細胞，神經干細胞是專能干細胞，只能分化成各類神經細胞，因此不用擔心它們被癌細胞“拐跑”，分化為癌細胞。在一年前的研究中，Hingtgen教授用成纖維細胞重編程得到了iNSCs，并且證實了它們可以移動至大腦任意一處，“追蹤”癌細胞。此外，他們還發現，對iNSCs進行了基因工程改造后，除了“追蹤”的本領，它們還獲得了產生一種誘導癌細胞凋亡的因子的能力，這種因子叫做TRAIL。用iNSCs治療的膠質母細胞瘤小鼠的生存率提高了160-220%!這些成果發表在了2016年2月的《自然通訊》雜志上[2]。

        重編程得到的人源神經干細胞

        不到一年的時間里，Hingtgen教授帶領他的團隊又取得了新的進步。他們不僅用人的皮膚細胞成功得到了iNSCs，而且只需要4天的時間就可以做到。Hingtgen教授說：“‘速度’是至關重要的，過去我們需要幾個星期的時間才能將人類的皮膚細胞轉化為干細胞，但是腦癌患者沒有那么多時間可以等，所以我們開發出了新方法，足夠快，也足夠簡單，讓患者可以很快就用上。”

        傳統的誘導成熟細胞重編程成為干細胞要用到四種因子：Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，也就是“山中因子”，這是當年山中伸彌教授的研究成果。而Hingtgen教授只用到了其中的一個——Sox2，在實驗中，將人的皮膚細胞與Sox2因子共同培養，研究人員觀察到，到48小時，細胞形態就開始發生變化，逐漸形成神經干細胞和神經球(神經干細胞在體外擴增培養的表現形式)。經過追蹤，研究人員發現，直到第10天，細胞依然穩定的保持在神經干細胞狀態不發生改變。

        從左至右依次為： 人的成纖維細胞(皮膚細胞是其中一種)、2天后開始產生的神經干細胞、神經球、熒光染色的神經干細胞

        對得到的iNSCs進行基因工程改造后得到了可以產生TRAIL因子的干細胞(h-iNSCTE–sTR)，用這些干細胞，研究人員對移植了人的膠質母細胞瘤的小鼠進行了注射。他們發現，未接受治療的小鼠存活天數平均為25天，而接受了治療的小鼠則為51天，它們的存活天數增加了50%!而且，研究人員觀察到，接受了治療的小鼠的腫瘤縮小到了未接受治療小鼠的1/50-1/20不等!

        有了這個鼓舞人心的結果，研究人員又琢磨，如果讓干細胞荷載藥物，會不會比產生TRAIL因子的治療效果好呢?小鼠會不會活得更久呢?于是他們選擇了一種前體藥物(前體藥物是經過化學修飾后得到的，在體外沒有生物活性或活性很低，在體內隨著代謝，經過酶的催化等才能釋放出活性藥物，發揮藥效。前體藥物增加了藥物的生物利用度和靶向性，降低了藥物的毒副作用。)進行了實驗，在治療結束后，接受治療的小鼠的平均存活天數達到了67天 !這一結果顯然超過了TRAIL因子的效力。

        I為對照組，J為接受荷載著前體藥物的干細胞注射的腦內熒光染色圖，綠色熒光為膠質母細胞瘤

腫瘤的復發速度減慢，復發瘤的大小相較未接受注射的小鼠小3.5倍，接受了注射的小鼠的最長生存期超過了70天。

最后，研究人員們模擬了臨床上的治療過程，先對小鼠進行了腫瘤切除，然后再注射荷載了前體藥物的干細胞。結果顯示，接受了干細胞注射的小鼠

        對于這一系列的研究成果，來自維克森林再生醫學研究所的癌癥生物學家Frank Marini對《科學》雜志表示，盡管他沒有參與這項研究，但是他認為這是一個“偉大的開始”，因為治療開始很快，效率也相對較高。同時Marini指出，后續還需要研究人員對干細胞究竟能延伸多遠進行嚴格的測試。Hingtgen教授也表示，他們計劃在一到兩年內進入臨床實驗，使用患者自身的皮膚細胞，盡量避免免疫排斥問題，以及對干細胞注射量的有效性和安全性進行評估。

        這是首次，研究人員將人類的干細胞與腦癌治療聯系到一起，Hingtgen教授認為，“我們在將它變為真正的治療方法的路上已經邁近了一大步，這會為腦癌的治療帶來不小的改變。”

        原始出處：

        Bagó JR, Okolie O, Dumitru R, Ewend MG, Parker JS, Werff RV, Underhill TM, Schmid RS, Miller CR,HingtgenSD.Tumor-homing cytotoxic human induced neural stem cells for cancer therapy.Sci Transl Med. 2017 Feb 1;9(375). pii: eaah6510. doi: 10.1126/scitranslmed.aah6510.